加速研发、追赶国际 本土流脑疫苗填补空白

　　我国曾是流行性脑脊髓膜炎（简称“流脑”）高发大国，随着流脑预防疫苗被纳入免疫规划，流脑发病率已大幅降低。全球流脑也处于低流行态势，报告发病率降至历史最低水平，局部暴发时有发生处于历史最低水平，依然是全球流行疾病防控重点。疫苗接种成为预防流脑最重要的手段。因脑膜炎球菌疫苗（以下简称为“流脑疫苗”）市场应用前景广泛，针对流脑疫苗的研发火热，国内多家疫苗企业开发新型流脑疫苗，市场竞争不断升级。

　　与此同时，由于国内不同企业生产的流脑结合疫苗免疫程序不统一，给实际接种工作带来困扰。今年2月，《中国脑膜炎球菌疫苗预防接种专家共识（2023年版）》（简称“2023年版《共识》”）正式发布，更新国内外流脑研究最新进展和流脑疫苗预防接种建议，供疾控和预防接种相关工作人员参考。

　　流脑高发时期，病死率超过10%

　　今年2月，中国疾控中心发出提醒，冬春季节既是呼吸道传染疾病高发时期，也是流脑高发时期，流脑病死率超过10%。流脑预后不良，将严重影响生活，20%的流脑患者会留有严重的肢体和组织的伤残，1/3的感染者终生伴有和神经系统损害有关的智力、视力、听力、运动能力、感知能力等后遗症。

　　流脑是由脑膜炎奈瑟菌（又称脑膜炎球菌）感染引起的急性化脓性脑膜炎，属于我国40种法定报告传染病中的乙类传染病，发病主要人群为儿童和青少年，小于5岁儿童的发病率最高，且年龄越小发病率越高，病死率也越高，尤其要重视对小月龄婴儿的保护。2019年，全球204个国家和地区疾病负担研究的系统分析提示，在影响10岁以下儿童残疾调整寿命年的多种疾病中脑膜炎排名第六位，严重影响儿童健康生存质量。

　　据公共卫生科学数据中心-流行性脑脊髓膜炎数据库显示，中国2014年-2018年各年龄段的流脑病死率中，1岁以下流脑患儿病死率高达25.06%，每4个1岁以下的流脑患儿中，就有1例死亡。

　　脑膜炎球菌可分为A、B、C、X、Y、Z、E、W、L、H、I、K等12个血清群。侵袭性脑膜炎球菌性疾病主要由A、B、C、Y和W等5个血清群引起。

　　适时接种流脑疫苗，是预防流脑最有效措施之一。中国疾控中心数据显示，在流脑疫苗广泛应用前，我国是流脑高发国家，8-10年出现一次较大流行。自1982年原卫生部制定并实施以普遍接种A群流脑多糖疫苗的综合防治措施以来，我国流脑发病率呈逐年下降趋势。

　　首款国产4价流脑结合疫苗上市

　　按照工艺区分，现有流脑疫苗主要为多糖疫苗和多糖结合疫苗两大类。截至目前，中国上市的流脑疫苗包括A群流脑多糖疫苗、A群C群流脑多糖疫苗、ACYW群流脑多糖疫苗、A群C群流脑多糖结合疫苗、ACYW群流脑多糖结合疫苗。此外，还有一款联合疫苗——A群C群脑膜炎球菌（结合）b型流感嗜血杆菌（结合）联合疫苗（简称“AC群结合-Hib联合疫苗”）。

　　2007年，A群流脑多糖疫苗和A群C群流脑多糖疫苗被纳入国家免疫规划，对适龄儿童开展接种。疫苗专家陶黎纳指出，A群流脑多糖疫苗和A群C群流脑多糖疫苗在大部分国家已基本被淘汰，可以使用更好的疫苗进行替代。

　　2023年版《共识》对适龄儿童选择非免疫规划流脑疫苗的建议是，＜24月龄的儿童，可以选择AC群结合疫苗、AC群结合-Hib联合疫苗或ACYW群结合疫苗来替代A群流脑多糖疫苗；≥24月龄儿童，可以选择AC群结合疫苗、AC群结合-Hib联合疫苗、ACYW群多糖疫苗和ACYW群结合疫苗替代AC群流脑多糖疫苗。

　　其中，ACYW135群流脑多糖结合疫苗也被称之为4价流脑结合疫苗。世界卫生组织的数据显示，在全球76个将流脑疫苗纳入国家免疫规划的国家中，有68个国家将流脑多糖结合疫苗纳入国家免疫规划。

　　2021年12月，康希诺自主创新研发的四价流脑结合疫苗曼海欣正式获国家药监局批准上市，成为我国首款获批上市的四价流脑结合疫苗。在此之前，国外共有3款四价流脑结合疫苗获批上市，分别为赛诺菲巴斯德的Menactra、葛兰素史克的Menveo和辉瑞的Nimenrix，均未在国内上市。

　　本土疫苗企业竞速研发新型疫苗

　　4价流脑结合疫苗更因其更广的菌群覆盖，在全球40个国家被纳入国家免疫规划，包括中国在内的更多国家受种者可以自费选择。陶黎纳指出，在4价流脑多糖结合疫苗国内上市以前，中国的流脑预防水平与国际主流水平之间相差两个台阶。曼海欣从最初研发到最终上市，历时13年之久，让中国踏上其中一个台阶；另一个台阶是B群流脑疫苗，预计至少还需要5年甚至10年时间。

　　国际上已经完成流脑疫苗的更新换代，4价流脑结合疫苗和B群流脑疫苗成为主流产品。在新型流脑疫苗的研发上，国内疫苗企业也在加速推进，追赶国际先进水平，缩短差距。

　　4价流脑结合疫苗的开发上，除康希诺外，国内还有多家企业布局，包括沃森生物、智飞生物、艾美疫苗、康泰生物、兰州生物制品研究所、康华生物、辽宁成大等。

　　2022年12月，康泰生物在投资者互动平台表示，ACYW135群脑膜炎球菌结合疫苗已完成Ⅲ期临床研究现场工作。今年2月，沃森生物在接受调研时透露，其研发的四价流脑结合疫苗正处于Ⅲ期临床研究阶段，相关临床工作进展顺利。智飞生物3月21日披露的2022年年报显示，其针对流脑疫苗的研发管线，包括了四价流脑结合疫苗、重组B群流脑疫苗（大肠杆菌）和流脑五联苗，其中，四价流脑结合疫苗正在进行Ⅲ期临床试验。艾美疫苗也在3月17日发布公告披露，其研发的四价流脑结合疫苗正式在云南开展一期单中心、开放性的临床试验。辽宁成大的四价流脑结合疫苗也已获批临床试验。

　　专家建议加大B群流脑疫苗研发

　　有业内人士分析预测，在2024年以后，随着多家企业的四价流脑结合疫苗的陆续获批上市，传统的四价流脑多糖疫苗会被四价流脑结合疫苗完全替代。

　　“当引入四价流脑结合疫苗进入国家免疫规划后，我国其他已上市流脑疫苗可以被淘汰，流脑疫苗市场的‘百团大战’局面将变为‘一统江湖’。从全球已上市流脑疫苗品种来看，接种四价流脑结合疫苗和B群流脑疫苗，可以实现对流脑最全面的保护。”陶黎纳预计，四价流脑结合疫苗最终进入国家免疫规划，至少还需要10年时间。

　　B群流脑疫苗的研发上，全球已上市的两款B群流脑疫苗均未在我国内地上市，分别为辉瑞的Trumenba和葛兰素史克的Bexsero，国内尚未有国产B群流脑疫苗获批上市。由于技术更加复杂，研发B群流脑疫苗的企业更少。

　　智飞生物的重组B群流脑疫苗（大肠杆菌）于2022年12月获批临床试验，是国内首个开启了临床试验的国产B群流脑疫苗。重组B群脑膜炎球菌疫苗采用重组技术，可以预防由B群脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎。除此之外，康泰生物在其2019年半年报中曾提及，公司在开发重组B群脑膜炎球菌疫苗，尚处于临床前研究阶段，但此后的业绩报告中未再披露新进展。

　　2023年版《共识》中指出，国际上已广泛应用多种类型B群脑膜炎球菌疫苗，中国尚无B群脑膜炎球菌疫苗获批上市，技术储备不足，建议中国疫苗生产企业加大对流脑疫苗的研发投入，特别是针对中国B群流脑流行特点的基因重组疫苗、四价或五价流脑多糖结合疫苗及多联疫苗的研发，有效防控当前中国流脑出现的新流行态势。

　　我国流脑疫苗研发进程

　　●1975年

　　开始研制A群流脑多糖疫苗并获得成功。

　　●1980年

　　正式批准和应用。

　　●1984年

　　制定并实施以普遍接种A群流脑多糖疫苗为主的综合防治措施。

　　●1985年

　　开展大规模A群流脑疫苗接种后，发病率持续下降，未再出现全国性大流行。

　　●2007年

　　A群流脑多糖疫苗和A群C群流脑多糖疫苗被纳入国家免疫规划，对适龄儿童开展接种。

　　●2021年12月

　　康希诺自主创新研发的四价流脑结合疫苗曼海欣正式获国家药监局批准上市，成为我国首款获批上市的四价流脑结合疫苗。

　　新京报记者 王卡拉